現(xiàn)在是創(chuàng)新藥發(fā)展最好的時(shí)代——政策和資本雙重加持，同時(shí)也是“最壞”的時(shí)代——對(duì)創(chuàng)新的包容性越來(lái)越低，要求越來(lái)越高。原因是集采常態(tài)化之后，仿制藥的利潤(rùn)空間被劇烈壓縮，出現(xiàn)了一個(gè)非常時(shí)髦的詞叫倒逼藥企創(chuàng)新。
在這種情況下，對(duì)于無(wú)法承擔(dān)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)，布局開發(fā)研發(fā)難度介于源頭創(chuàng)新藥和一般仿制藥之間的改良型新藥，在獲得豐厚回報(bào)的同時(shí)還能在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)與投入，這無(wú)疑是一個(gè)比較不錯(cuò)的選擇。
改良型新藥投入低，產(chǎn)出不低
CDE官方定義：改良型新藥是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。
提到改良型新藥，還得提幾個(gè)大家經(jīng)?？雌饋?lái)認(rèn)真討論，但其實(shí)混淆的詞：
改良型新藥=2類新藥<505(b)(2)≠高端仿制藥≠高端制劑(口服緩控釋片、復(fù)雜注射劑如脂質(zhì)體、微球等)
一、
臨床需求方面優(yōu)勢(shì)
改良型新藥具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。改良型新藥是對(duì)已上市藥品的升級(jí)改良，強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效性”，相較于被改良的藥品，具有增強(qiáng)藥效、降低副作用、提高患者的服藥依從性等明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。
1、有助于提高藥物效果。例如，亮丙瑞林微球結(jié)構(gòu)使藥物活性成分不易被酶降解，改善藥物穩(wěn)定性，顯著提高藥物效果。
2、減少用藥次數(shù)，增強(qiáng)患者順應(yīng)性。例如利培酮代謝產(chǎn)物前藥超長(zhǎng)效制劑3個(gè)月肌注一次，一年只需注射4次，與每日給藥的常規(guī)劑型相比，大大減少了給藥次數(shù)，增強(qiáng)了患者的用藥依從性。
3、降低副作用，改善安全性。例如，紫杉醇白蛋白納米粒采用納米粒技術(shù)，將藥物結(jié)合于人血白蛋白形成直徑為130 nm的顆粒，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率極低，血液毒性、消化道毒性及神經(jīng)毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂質(zhì)體。
圖源：網(wǎng)絡(luò)
二、
藥物研發(fā)方面優(yōu)勢(shì)
在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，改良型新藥具有低風(fēng)險(xiǎn)、低投入、長(zhǎng)生命周期、高回報(bào)的優(yōu)勢(shì)。
1、與新分子實(shí)體相比，改良型新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，投入成本低
在研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，改良型新藥的研發(fā)成功率約是新分子實(shí)體的3.6倍，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于新分子實(shí)體。在資金、時(shí)間投入方面，開發(fā)一個(gè)新分子實(shí)體藥需要開展大量臨床前研究和臨床研究證明藥物安全有效，一個(gè)新藥的平均研發(fā)費(fèi)用達(dá)12億美元，歷時(shí)10-15年，而改良型新藥可以參考已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物或已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，避免大量重復(fù)實(shí)驗(yàn)，大大減少研發(fā)費(fèi)用和時(shí)間，以新型制劑為例，平均耗資只需0.5億美元，歷時(shí)僅3-4年。
2、與仿制藥相比，改良型新藥技術(shù)或?qū)＠趬靖?，生命周期長(zhǎng)，回報(bào)率高
改良型新藥與仿制藥相比無(wú)論是結(jié)構(gòu)改良、劑型改良、新復(fù)方制劑或者新適應(yīng)癥，都有一定技術(shù)或?qū)＠趬荆缰|(zhì)體、微球、納米粒等工藝復(fù)雜以及BE難度大或需要臨床驗(yàn)證。但是改良型新藥相較仿制藥有3-4年的監(jiān)測(cè)期，生命周期明顯拉長(zhǎng)，回報(bào)率也顯著提升。
改良型新藥機(jī)會(huì)在哪?
目前，國(guó)家政策以鼓勵(lì)創(chuàng)新和重視臨床價(jià)值為整體導(dǎo)向，出臺(tái)優(yōu)先審批、一致性評(píng)價(jià)、上市許可人制度等政策，讓醫(yī)藥行業(yè)煥發(fā)了生命力。質(zhì)量?jī)?yōu)異、臨床價(jià)值高的藥品受政策優(yōu)惠而脫穎而出，劣質(zhì)的藥品面臨淘汰。我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)將迎來(lái)巨大變化，逐步向高質(zhì)量和高技術(shù)的方向發(fā)展，同時(shí)也利于我國(guó)醫(yī)藥走出國(guó)門，造福全人類。
一、
改劑型、新適應(yīng)癥成為主流
2.2類改良型新藥主要針對(duì)新劑型、新工藝等改進(jìn)，不改變藥物的藥理活性，主要通過(guò)劑型的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)，因此相對(duì)較為簡(jiǎn)單，且具有很明確的研發(fā)目標(biāo)。同時(shí)因?yàn)榛钚猿煞治锤淖儯芏喔倪M(jìn)不需要做大型臨床驗(yàn)證，只需要通過(guò)BE試驗(yàn)證明其藥動(dòng)學(xué)一致即可。在成本方面要小得多，這也符合我國(guó)目前企業(yè)的特點(diǎn)，所以申報(bào)數(shù)量呈逐年增多的趨勢(shì)。
2.4類改良型新藥是新適應(yīng)癥的申報(bào)，國(guó)外申報(bào)數(shù)量較多，就目前申報(bào)的藥品種類來(lái)分析，主要集中在腫瘤這一塊，進(jìn)口注冊(cè)基本上被輝瑞、禮來(lái)、諾華等跨國(guó)大公司占據(jù)。這主要是因?yàn)樾鲁龅目鼓[瘤藥物的適應(yīng)癥只會(huì)有條件批準(zhǔn)某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)后，發(fā)現(xiàn)對(duì)其他腫瘤也有效，又會(huì)再次申報(bào)，故出現(xiàn)這樣的局面，國(guó)內(nèi)的情況也是一樣的。
二、
2.1類和 2.3類研發(fā)熱度較低
總覽國(guó)內(nèi)改良型申報(bào)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2.1類和2.3類改良型新藥申報(bào)較少，主要是由于目前國(guó)內(nèi)的藥企普遍偏小，研發(fā)實(shí)力不強(qiáng)，只有極少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力，其次這兩類新藥必然會(huì)做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。
改良型新藥如何筑造知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)墻?
一般改良型新藥的很難通過(guò)核心化合物專利保護(hù)，需要進(jìn)行外圍的制劑、晶型等維度布局，被人專利突破的可能性比較大，對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的要求比較高。
目前，我國(guó)改良型新藥尚處于起步階段，在法規(guī)上還有許多未完善的地方。例如，在老藥新用中，針對(duì)新適應(yīng)癥來(lái)講國(guó)家還缺乏一些相應(yīng)的保護(hù)措施。在這種情況下，企業(yè)應(yīng)如何建立知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略?
有業(yè)內(nèi)人士指出：在國(guó)外，如果做了臨床，有市場(chǎng)獨(dú)占期來(lái)保護(hù)申請(qǐng)者的權(quán)益。在中國(guó)，新的專利法也有這方面的考量，這方面的制度還在慢慢完善，在向美國(guó)、歐盟等國(guó)家的制度看齊，以提升國(guó)內(nèi)創(chuàng)新能力。當(dāng)然，也可以采取一些其他措施來(lái)實(shí)現(xiàn)專利保護(hù)，例如，對(duì)于化合物專利已過(guò)期的老藥，可以做結(jié)構(gòu)微改動(dòng)，申請(qǐng)新專利等。
除此之外，也有專家指出，首先，由于我們?cè)谵D(zhuǎn)型期，法律法規(guī)有一個(gè)完善的過(guò)程，我們的立項(xiàng)要有前瞻性，如果發(fā)現(xiàn)了有價(jià)值的東西，不能說(shuō)因?yàn)檫@個(gè)東西不完美就停在這里。因?yàn)榱㈨?xiàng)考慮的是未來(lái)幾年要做的事，有時(shí)候必須得冒一點(diǎn)險(xiǎn)。其次，還要看新適應(yīng)癥本身的價(jià)值，假如這個(gè)新的適應(yīng)癥不是通過(guò)查材料，而是通過(guò)臨床中發(fā)現(xiàn)的，也可以采取一些策略性方式來(lái)保障權(quán)益。
什么樣的團(tuán)隊(duì)可能在這個(gè)領(lǐng)域致勝?
團(tuán)隊(duì)首先要能夠站在所有新藥競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，對(duì)疾病領(lǐng)域的臨床和市場(chǎng)深刻認(rèn)知后，挖掘臨床需求，找出市場(chǎng)的差異化，進(jìn)行立項(xiàng);不要只顧自家改良型新藥的一畝三分地，同一領(lǐng)域的NCE如果優(yōu)勢(shì)明顯，很可能把辛辛苦苦的改良一起革命。
臨床認(rèn)知和新藥整體視野是國(guó)內(nèi)做改良型新藥的伙伴們可能缺乏的，如下的技術(shù)功底反而不用擔(dān)心，最優(yōu)的團(tuán)隊(duì)我們認(rèn)為就是下面四點(diǎn)的完美結(jié)合：
圖源：網(wǎng)絡(luò)
小 結(jié)
改良型創(chuàng)新藥的本質(zhì)特征是一個(gè)同，一個(gè)異。所謂的“同”就是采取已經(jīng)被證明了的部分，所謂的“異”就是差異化的決策。想要做到“異”，思維方式首先得不同，真正創(chuàng)新應(yīng)該是從臨床源頭開始尋找差異化，因?yàn)槲覀兊乃幹皇桥R床解決方案的一部分。
最后，改良型新藥需要做到真正的臨床治療效果上有提高，而不是為了改良而改良。所有的改良型新藥一定要為人民的健康服務(wù)，為滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求服務(wù)，才能走得更遠(yuǎn)，飛得更高。
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